上期我們說到所有與QT間期所有與QT間期延長和TdP相關的藥物在上市前均需經過嚴格的風險評估，確保安全。那應該如何進行風險評估呢？本期來一起了解下吧。
上期：QT間期延長與用藥的潛在風險 （點擊閱讀）
在創新藥研發的臨床試驗中，藥物導致的QT間期延長是一個極其重要的監測指標，因為它可能導致室性心律失常，包括室顫和尖端扭轉型室速（Torsade de Pointes，TdP），為此臨床試驗中評估藥物導致QT間期延長的風險成為非常重要的一環[1]。
首先應判斷受試藥物是否屬于可誘導人QT間期延長作用的某一類藥物，而該類藥物中已有一些對人體產生QT間期延長的作用（如抗精神病類藥物，組胺H-1受體拮抗劑、氟喹酮類）應予以考慮。（如下圖）
可導致QT間期延長的藥物分類
QT間期延長風險的總體評估包括非臨床數據、QT間期延長的時程、QT間期延長的程度、離群數據的分類分析以及可能顯示潛在致心律失常作用信號的患者的某些不良事件[2,3]。
1.全面的QT/QTc研究
在藥物的臨床試驗初期，藥物應進行臨床心電圖評價，尤其應包括一個單獨的試驗用以評價藥物對心臟復極化的影響（‘全面的QT/QTc研究’）[3]。全面的QT/QTc研究以雙盲、隨機為典型設計，至少應包括安慰劑、陽性對照、預期治療劑量和超治療劑量4個治療組。選擇超治療劑量時應充分考慮安全性和耐受性，通常建議為人體內可達到的最高劑量，例如最大耐受劑量（MTD）[4]。
全面的QT/QTc研究目的在于通過測量QT/QTc間期延長情況，明確是否該藥物對心臟復極化有一個藥理學作用閾值。當QTc平均效應約為10 ms時，作為95%可信區間上限的校正后的閾值水平約為5 ms。如果‘全面的QT/QTc研究’的結果為陰性，則應依照現行的方法在每個治療領域搜集心電圖數據以為藥物研發的后續階段進行充分評價。如果‘全面的QT/QTc研究’的結果為陽性，則應在藥物研發的后續階段進行擴大的心電圖安全性評價[5]。
2.臨床試驗心電圖數據的分析
對標準心電圖間期和波形影響的評價是任何新藥申請中安全性數據的基本組成部分。不論‘全面的QT/QTc研究’的結果如何，應匯總所有試驗中作為不良事件所記錄到的心電圖變化并對其進行分析。
3.不良事件
除了有關心電圖變化的數據外，藥物潛在致心律失常作用的另一個信息來自不良事件數據，包括：
▷ 臨床試驗期間治療的提前中止和劑量調整；
▷ 如果可行，應提供上市后的不良事件報告；
▷ 可能預示著潛在的致心律失常作用的臨床事件發生率（如扭轉型室性心動過速（TdP）、猝死、室性心動過速、心室纖顫和心室撲動、暈厥、癲癇發作）[5]。
通過臨床試驗評估藥物的QT期間延長作用可能決定產品的臨床開發是否成功，而對于已經批準的可導致QT/QTc間期延長的藥物來說，需要加強藥物上市后的風險管理，以求最大限度地降低與應用藥物有關的心律失常的發生率。
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參考文獻：
[1] Health Canada. Therapeutic Products Programme. Assessment of the QTprolongation potential of noncardiovascular drugs. Ottawa, Canada: Health Canada; March 15. 2001.
[2] 蕭惠來.ICH E14《非抗心律失常藥所致QT延長臨床評價:問答第3次修訂版》介紹[J].藥物評價研究,2017,40(10):1378-1385.
[3] Alex Dmitrienko,Brian P. Smith. Analysis of the Qt Interval in Clinical Trials[J]. Drug Information Journal,2002,36(2).
[4] 陳程,王一楠,夏云龍.全面QT/QTc研究、藥物濃度QTc研究與心臟安全[J].中國食品藥品監管,2021(04):94-99.
[5] .ICH Harmonised Tripartite Guideline:The clinical evaluation of QT/QTC interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs[EB/OL]. (2005-05-12) [2017-07-08]. http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E14/E14_Guideline.pdf.
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供稿 / 醫學部 張夢
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